Nature：重大突破！胞外基質(zhì)蛋白Agrin促進(jìn)心臟再生，有助開發(fā)新的心臟病療法

2017年6月7日/生物谷BIOON/---心臟病仍然是全世界的一個(gè)主要的死亡原因，但是一旦心臟組織遭受損傷，迄今為止為數(shù)不多的可用的治療方法在大多數(shù)時(shí)候仍然不能夠取得成功。哺乳動物心臟實(shí)際上能夠再生和修復(fù)損傷，但是這種能力只能持續(xù)到出生的時(shí)候。在此之后，這種能力似乎永久地消失了。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自以色列魏茨曼科學(xué)研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)新生心臟中的一種蛋白分子似乎控制這種再生過程。當(dāng)被注射到遭受心臟病發(fā)作的成年小鼠心臟中時(shí)，這種被稱作聚集蛋白（Agrin）的分子似乎“開啟”這種再生過程，能夠修復(fù)受損的心肌。這些發(fā)現(xiàn)為恢復(fù)受損的心臟功能指明一種新的研究方向。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice”。論文通信作者為魏茨曼科學(xué)研究所分子細(xì)胞生物學(xué)系的Eldad Tzahor教授。論文第一作者為Tzahor實(shí)驗(yàn)室博士生Elad Bassat。

Tzahor解釋道，在人遭受心臟病發(fā)作后，這種心臟愈合過程是漫長的和效率低下的。一旦遭受損傷，心肌細(xì)胞就被瘢痕組織替換掉，然而瘢痕組織不能夠收縮，因而不能夠參與泵血。這接著對剩余的心肌組織產(chǎn)生進(jìn)一步的壓力，最終導(dǎo)致心力衰竭。

成年時(shí)的心臟再生僅存在于其他的一些脊椎動物中。比如，魚能夠高效地再生受損的心臟。在進(jìn)化樹上與人親緣關(guān)系更近的小鼠在出生時(shí)也具有這種能力，但是在出生1周后就喪失了。這一周的時(shí)間給Tzahor和他的團(tuán)隊(duì)提供一個(gè)時(shí)間窗口來探究促進(jìn)心臟再生的線索。

外部環(huán)境

Tzahor和Bassat認(rèn)為這個(gè)秘密的一部分可能存在于心肌細(xì)胞的外部環(huán)境，即被稱作胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）的周圍支持性組織。很多細(xì)胞間信息是通過ECM進(jìn)行傳遞的，不過其他的信息儲存在它的纖維結(jié)構(gòu)內(nèi)。因此，Tzahor團(tuán)隊(duì)開始利用來自新生小鼠和一周大的小鼠的ECM開展實(shí)驗(yàn)：清除掉ECM中的細(xì)胞，僅留下周圍的基質(zhì)材料，然后觀察當(dāng)加入少量ECM到體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中時(shí)，會發(fā)生什么。他們發(fā)現(xiàn)更年輕的ECM而不是較老的ECM觸發(fā)心肌細(xì)胞增殖。

在對ECM中的蛋白進(jìn)行一番篩選后，Tzahor團(tuán)隊(duì)鑒定出幾種調(diào)節(jié)這種反應(yīng)的候選分子，其中之一就是Agrin。已知Agrin在其他組織（特別是神經(jīng)肌肉接頭）中發(fā)揮著作用。在神經(jīng)肌肉接頭中，它協(xié)助調(diào)節(jié)信號由神經(jīng)組織傳遞到肌肉中。在小鼠心臟中，Agrin水平會在出生后頭七天內(nèi)下降，這提示著它可能也在心臟再生中發(fā)揮著作用。他們隨后將Agrin加入到體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，注意到它導(dǎo)致這些細(xì)胞發(fā)生分裂。

接著，Tzahor團(tuán)隊(duì)在心臟損傷模式小鼠體內(nèi)測試了Agrin，以便驗(yàn)證它是否能夠逆轉(zhuǎn)這種損傷。確實(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在注射一次Agrin后，小鼠受損的心臟幾乎完全愈合和完全恢復(fù)功能，不過令他們吃驚的是，這種治療花費(fèi)了一月多的時(shí)間才在心臟功能和再生上發(fā)揮它的全部效果。不過，在這種恢復(fù)期結(jié)束時(shí)，小鼠心臟中的瘢痕組織顯著下降，被活的心肌組織替代，從而恢復(fù)心臟的泵血功能。

連鎖反應(yīng)

Tzahor猜測除了導(dǎo)致一定程度的心肌細(xì)胞直接再生之外，Agrin在某種程度上影響身體對心臟病發(fā)作作出的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，而且還影響參與抑制心臟纖維化或者說瘢痕組織形成的分子通路。這種瘢痕組織形成會導(dǎo)致心力衰竭。然而，這種恢復(fù)過程的持續(xù)時(shí)間仍然是個(gè)秘密，這是因?yàn)樵谧⑸浜蟮膸滋靸?nèi)，Agrin本身就會在體內(nèi)消失。他說，“明顯地，這種分子引發(fā)一連串事件發(fā)生。我們發(fā)現(xiàn)它附著到心肌細(xì)胞表面上的一種之前未被研究的受體上，而且這種結(jié)合讓這些細(xì)胞返回到一種略微不那么成熟的狀態(tài)（更接近于胚胎時(shí)的狀態(tài)），釋放可能啟動細(xì)胞分裂的信號?！崩媒?jīng)過基因改造在心臟中缺乏Agrin的小鼠開展的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持這種觀點(diǎn)：在Agrin缺乏時(shí)，新生小鼠在遭受損傷后不能夠恰當(dāng)?shù)卦偕呐K組織。Tzahor補(bǔ)充道，鑒于這些小鼠在缺乏Agrin的其他功能下不能夠存活，這是一項(xiàng)充滿技術(shù)挑戰(zhàn)的實(shí)驗(yàn)。

Tzahor團(tuán)隊(duì)隨后證實(shí)Agrin在體外培養(yǎng)的人心肌細(xì)胞中發(fā)揮著類似的影響。如今，他們正在努力精確地理解從注射Agrin到心臟全部功能恢復(fù)這段時(shí)間發(fā)生了什么。此外，Tzahor團(tuán)隊(duì)的成員與慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Kupatt教授合作在德國以較大的動物為研究對象開展臨床前研究以便確定Agrin對心臟修復(fù)的影響。

除此之前，這些研究發(fā)現(xiàn)突出表明ECM在指導(dǎo)心臟生長和促進(jìn)心臟再生中發(fā)揮作用，而且這一認(rèn)識可能有助設(shè)計(jì)進(jìn)一步的生物醫(yī)學(xué)研究。（生物谷 Bioon.com）



原始出處：

Elad Bassat, Yara Eid Mutlak, Alex Genzelinakh et al. The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice. Nature, Published online 05 June 2017, doi:10.1038/nature22978